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科学家揭示催化烯反应酶及其周环选择性分子机制

作者: 黄辛 来源: 《中国科学报》
2020-10-16 09:41 
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本报讯(记者黄辛)中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室周佳海课题组和美国加州大学洛杉矶分校唐奕课题组、Kendall N. Houk课题组合作,首次表征了自然界中催化Alder-ene反应(烯反应)的酶及其催化氧杂Diels-Alder(DA)反应的同源蛋白,解析了这两类酶及其复合物的高分辨率晶体结构,并通过定点突变实现了周环选择性的逆转,阐明了两类酶如何利用几乎相同的活性位点实现周环选择性的精准控制。日前,该研究成果发表于《自然》。

周环反应是指具有环状过渡态的协同反应,这类反应在天然产物合成中常常被应用于高效构建多个碳碳键,而且具有较好的立体选择性和区位选择性。自2011年首次鉴定出能够催化DA反应的周环酶SpnF后,科学家先后从多种天然产物的生物合成途径中鉴定出了不同的新型周环反应酶。

唐奕课题组在这项研究中以多功能周环酶LepI为基础,从真菌天然产物生物合成途径中鉴定出6个具有很高序列相似度的O-甲基转移酶蛋白:PdxI、AdxI、ModxI、EpiI、UpiI及HpiI,同时发现并验证PdxI、AdxI、ModxI催化烯反应,而EpiI、UpiI、HpiI催化氧杂DA反应。

周佳海课题组解析了烯反应酶PdxI以及氧杂DA反应酶HpiI的apo晶体结构,同时也得到了这两个酶与底物类似物以及产物的共晶结构。

在此基础上,Houk课题组通过DFT理论计算、分子对接以及动力学模拟,揭示了PdxI/AdxI/ModxI、EpiI/UpiI/HpiI这两组同源性的周环酶因进化上的细微分歧导致了不同周环选择性的分子机制。

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